前列腺癌是老年男性常见的肿瘤之一,从世界范围来看,前列腺癌高居男性恶性肿瘤第二位[1];而在我国,随着人均寿命的提高、生活结构的改变,以及人们对前列腺癌的重视程度的增加,前列腺癌在我国的发病率及检出率逐年增加。其早期的检测方法包括直肠指检、血清前列腺特异性抗原(PSA)、以及经直肠前列腺超声(TRUS)。直肠指检,是用于前列腺癌筛查的传统方式,但主要是缺乏严格的评估测试。自20世纪80年代中后期引进PSA筛选试验到临床实践中,直肠指检不再是通常单独使用。前列腺特异性抗原(PSA)由前列腺管和腺泡上的上皮细胞分泌,它是一种精蛋白,可使精囊特异蛋白变成几个小分子质量蛋白而起液化精液的作用。正常人PSA主要存在于精液中,血液中含量极低且较稳定,当肿瘤发生时,前列腺和淋巴系统间组织屏障破坏,使PSA大量扩散进入基质,并通过淋巴管和毛细血管进入血液循环系统,才使外周血中PSA水平大幅度升高。因此血清PSA 水平也成为前列腺癌早期诊断、疗效观察以及预后判断的重要指标。PSA检测已被证明相对直肠指检而言更具有极高的灵敏度,特异性[2]。然而,血清PSA检测具有局限性,用它作为筛查手段目前还不清楚是否是利大于弊[3]。因为使PSA水平升高并不一定是前列腺癌,也可能是前列腺炎或良性前列腺增生等。本文回顾与PSA检测相关文献,回顾其研究进展,并就目前几大争议问题进行讨论以及对未来的前列腺癌筛查作出几点思考。1. 衡量血清PSA检测作为筛查手段的利与弊。在临床,血清PSA<4.0μg /L为正常,PSA>10μg/L 则罹患前列腺癌的危险性增加。因此,早期检查可以根据血清中PSA的数值判断被检验者是否有患前列腺癌的可能。相关研究发现,通过PSA筛查,可以较早地检测出前列腺癌并予以及时的治疗。筛查的基本目标是降低前列腺癌相关死亡率和前列腺癌患者发生转移率,改善患者生活质量[4]。但是,可以影响血清PSA的干扰因素很多,由于损伤或疾病造成的前列腺结构的异常,前列腺增生时前列腺上皮和腺体基质增生且体积增大会导致BPH患者PSA升高,肿瘤、前列腺炎等病变也可通过破坏屏障使腺泡内容物释放进入血循环,从而导致外周血PSA水平升高[5];BPH患者的PSA值还可能因急性尿潴留、尿路感染、慢性前列腺炎、前列腺上皮内增生、血尿等因素的影响而增高[6][7]。此外,前列腺增生患者中血清PSA水平还与其病理类型相关,以上皮增生为主的腺瘤样型组患者血清FPSA、TPSA高于其他以平滑肌增生为主的纤维肌型组和纤维肌腺瘤样型组[8] [9]。不仅如此,相同条件下黄种人PSA最低、白种人其次,黑种人最高[10]。一项调查研究显示,以PSA 0-4ng/ml标准筛选前列腺癌时,敏感性为78.7%,特异性为59.2%,假阳性率为25.0%,假阴性率为38.0%~48.0%,结果不能令人满意。这说明PSA在作为前列腺癌的筛查手段中存在一些重要的缺陷。此外,前列腺癌病理类型也影响着PSA的筛查,除了常见的腺癌之外,前列腺癌还包括小细胞癌、神经内分泌癌、鳞癌、未分化癌等多种类型,这些类型的肿瘤细胞分泌PSA的能力较差,甚至不分泌PSA。而这些类型的前列腺癌往往恶性程度更高,更早出现进展及远处转移,这便会造成假阴性,导致漏诊从而得不到早期诊断。然而假阳性率也对患者造成很大的影响。一些研究表明假阳性的结果会对一个人产生重要的精神影响,包括错误的认为前列腺癌的风险升高,长期担心还可能导致性功能障碍。所以,应用PSA进行前列腺癌早期诊断应该个体化。患者应被告知已知的危险和潜在的获益[11]。近年前列腺癌患者的生存率可以用来评估PSA作为筛查手段的利弊。其中美国前列腺癌病死率在1994 年后下降了4.17%[12],英国每年以1.14% 的速度下降[13],荷兰在1993~2004年底的12 年间前列腺癌病死率降低了22%。这些都与医学发展带来的更为有效的诊治有关。当然,PSA 的水平在检测疗效方面有着非常重要的作用[14]。目前,前列腺癌的过度诊疗受到医学界极大关注。SEER的数据显示,在美国自从引进PSA筛查前列腺癌,相对以前多出100多万名的男性被诊断前列腺癌并进行了治疗,但是即使最乐观的估计,这些患者大多数都仍然没有被早期发现[14]。2012年8月,美国预防服务专责小组(USPSTF)认为PSA常有假阳性结果,以PSA为基础的前列腺癌筛查会导致过度治疗,认为这项检查产生的危害超过获益,USPSTF反对以PSA为基础的对任何年龄组进行的前列腺癌筛查和应用PSA进行前列腺癌诊断[15]。从而又引发了关于“PSA在前列腺癌诊治中的价值和是否需要以PSA为基础的前列腺癌筛查”的争论。因此,PSA在早期前列腺癌筛查中有一定的局限性,而且PSA作为前列腺的筛查手段造成假阳性不容忽视,因此引起的患者经济、身体以及精神损失无法估量.2. 血清PSA检测筛查是否能降低前列腺癌的死亡率在世界范围内,PSA筛查能否降低前列腺癌的死亡率存在着极大的争议。研究表明在普及PSA作为筛查手段的地区与未普及PSA作为筛查手段的地区相比,前者前列腺癌的死亡率的下降率远远低于后者。而Farkas等调查1973至1994年间SEER数据库,指出在普及PSA筛查后临床症状具有局限性的中-高度分化的肿瘤的诊断比率明显升高,这表明,PSA检测在早期前列腺癌诊断中是有效的。Roberts等人回顾性的研究根据年龄限定后明尼苏达州奥姆斯特德县的前列腺癌的死亡率,普及PSA筛查前后相对比,1980-1984年间死亡率为0.0258%,1993-1997年间死亡率为0.0194%,其结果显示前列腺癌死亡率随PSA筛查普及而降低。此外,Collin等人根据年龄或年龄限定后对美国(PSA筛查已普及)和英国(PSA筛查未普及)在1975年至2004年间前列腺癌患者每年死亡率作对比,二者每年死亡率的下降率相差四倍,美国前列腺癌的死亡率每年减少4.17% ,英国每年减少1.14%;尤其是年龄在75岁以上的男性中相差最大[16]。这些调查皆说明血清PSA检测筛查前列腺癌能降低前列腺癌的死亡率。当然,并不是所有的证据都支持PSA筛查能降低前列腺癌的死亡率。一项病例对照研究用在新泽西州1989年和2000年之间的接受PSA筛查与未接受PSA筛查的两组男性做对比,比较其前列腺癌的死亡率,其结果未发现任何差异[17]。Perron等人研究了加拿大魁北克省15个地区50岁以上的男性在1989-1993年间与1995-1999年(引进PSA筛查)间前列腺癌的发病率与死亡率的变化。其研究发现虽然大多数地区都显示引进PSA作为前列腺癌的筛查手段后前列腺癌的发病率升高而死亡率降低,但是这两个变量在统计学上是毫无意义(Pearson’s r =0.33, P = 0.89),研究者反复分析后发现在由于PSA筛查试验使得前列腺癌的发病率升高与前列腺癌死亡率减少之间是没有关联(Pearson’s r=0.13, P=0.68)[18]。此外,一些"乐观"的观察性研究也表明,PSA检测作为筛查前列腺癌的手段存在着很重要的局限性。例如,在Collin的研究中,虽然英、美两国在每年死亡率的下降率上存在很大的差距,这是导致两者不同的原因。所以,考虑混杂因素干扰及试验的严谨性,血清PSA检测筛查是否能降低前列腺癌的死亡率仍然值得质疑。医学界仍在试图从分子生物学等领域寻找比血清PSA更好、更优的肿瘤标志物,以供前列腺癌的筛查和临床诊疗。 3.PSA筛查前列腺癌的未来发展趋势目前最有力的证据表明,PSA筛查无法降低前列腺癌的死亡率,但在过度诊断及治疗的人群中,可能会稍降低前列腺癌的死亡率。有些人表明为减轻PSA前列腺筛选带来的潜在危害,我们可以使用一些与PSA相关项目检测。例如PSA速率、fPSA/TPSA、结合型PSA、PSA密度、proPSA、HK2等。PSA速率(PSA-V),即PSA的变化速率,NCCN建议对于PSA<4ng/ml,PSA-V≥0.5ng/mlyr以及4ng/ml≤PSA≤10ng/ml,PSA-V≥0.75ng/mlyr的被检者可进行活检。然而关于PSA-V,Roobol等人的研究结果却相反,在其研究人群中,一些被检者的PSA水平4年内从< 4 ng/ml增加到> 4 ng/ml, PSA - V检测前列腺癌时并不比PSA更好。然而这些数据仅仅是局限于4年内的两个PSA值,有其缺陷;目前的建议是对于PSA检测需至少不低于18 个月,且至少对三个以上数据值进行统计。 血清总PSA(total PSA,tPSA)主要以游离态的PSA (free PSA,fPSA)和复合态的PSA(complexed PSA,cPSA) 2 种分子形式存在, 其中tPSA 和fPSA/ tPSA 是目前临床上诊断PCa 和鉴别诊断BPH 的常用的检查项目[19]。关于fPSA/TPSA,近年来有研究发现, 前列腺癌细胞存在ACT转录及表达的蛋白, 故前列腺癌患者血清中大量增加的PSA主要是cPSA, 而前列腺增生患者ACT转录及表达蛋白稀少,PSA以游离形式进入血液, 故前列腺癌患者的fPSA/ tPSA 低于前列腺增生患者, 这便为利用fPSA/ tPSA诊断前列腺癌提供了的理论依据。有研究表明,由于fPSA/ tPSA不受年龄及前列腺体积的影响, 在PSA 处于诊断灰区时, fPSA/ tPSA 有利于提高前列腺癌诊断的特异性和敏感性。但相关研究发现血清中fPSA 含量很低且稳定性差,结合型PSA( cPSA )是近年来PSA 检测方面的一个新指标[20] ,其主要包括与A2-抗糜蛋白酶结合形成的复合物( PSA- ACT) 及与A2巨球蛋白[21]结合形成的复合物( PSA- A2M ) ,是一些研究机构新近开展的一种酶联免疫测定项目, 可以提高PCa 的检出率,有学者报道进行PCa 筛选时, 其临床灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值优于tPSA。 现有的研究结果表明, 血清fPSA 至少包括3种独特的无活性PSA 形式: 1)一些较小的PSA 变异体, 类似天然有活性的成熟PSA, 但其结构和构象发生改变而失去了酶的活性; 2)BPH 相关的PSA( BPSA ), 是成熟PSA分子内部断裂或分子降解所产生, 与BPH高度相关; 3)proPSA, 包括[-2 ]、[-4 ]、[-5] 和[-7]proPSA 等亚型, 和PCa相关。Bangma等发现在proPSA 亚型中,[-2] proPSA 是一种重要的血清学指标, 可用于PCa的早期诊断[22]。但初步研究发现proPSA 对于PCa患者选择治疗策略的辅助作用还无法确定, proPSA 在PCa预后以及疗效监测方面的作用还有待进一步研究。PSA对早期诊断前列腺癌具有较高的敏感性,但特异性有限,尤其当总前列腺特异性抗原(tPSA) 位于4~10 ng /ml 即“灰区”时,其诊断前列腺癌的特异性降低。为了提高诊断特异性,减少不必要的穿刺活检,目前国内主张联合游离前列腺癌特异性抗原(fPSA)及前列腺特异性抗原密度( prostate-specific antigen density,PSAD) ,并推荐在灰区内以F /TPSA>0.16、PSAD<0.15为正常参考值。PSA 对前列腺癌的诊断具有较高的敏感性,但特异性有限,在PSA 位于灰区内这一缺点尤为突出,从而导致过高的假阳性率。大量研究显示,在灰区内tPSA 对前列腺癌的筛查没有明显意义。国内学者在F /TPSA≤0.16时,PSAD 取0.15为界值,当F /TPSA > 0.16时PSAD取0.20为界值可获得较高的敏感度和特异度[23]。PSAD 的应用在一定程度上提高了灰区内前列腺癌诊断的特异性[24],使一部分病人可以免于不必要的前列腺穿刺活检。 目前已明确人类激肽释放酶(hK) 分为3 类: ( 1 ) 人类组织激肽释放酶( human tissue kallikrein, hK1); (2)人类腺体激肽释放酶( human glandular kallikrein, hK2);( 3)前列腺特异性抗原( PSA,又名hK3)。HK2 是一种主要由前列腺上皮细胞分泌、具有前列腺特异性的腺体激肽释放酶, 它与PSA 密切相关, 但不相同。Becker等对男性病人进行血清hK2的测定, 证实hK2为诊断早期前列腺癌提供了新的比PSA 更敏感的方法。有研究报道将hK2 与tPSA、fPSA 等几种PCa 血清标记物结合起来, 用多元化数据综合分析的方法来对PCa 进行早期诊断, 分期与随访, 会大大提高前列腺癌早期诊断的敏感性和特异性, 必将在前列腺癌的诊治中发挥作用。有研究显示hK2/ fPSA 、hK2/ ( fPSA/ tPSA) 有助于前列腺癌的诊断和鉴别诊断。在tPSA 在4. 0-10ng/ mL 时, hK2/ fPSA 能提高检测前列腺癌的阳性率, 特别在低fPSA/ tPSA 时。综上所述,虽然PSA在PCa筛查中发挥着重要的作用,但是仍有其局限性,其假阳性及假阴性给患者带来漏诊及过度诊疗,从而引发不必要的经济损失及出血感染等并发症[25],尽管多数研究仍指向PSA筛查不能降低前列腺癌的死亡率,但是PSA仍然在PCa筛查中发挥无法取代的作用,医学界正试图寻找一种更好的肿瘤标志物以供临床筛查、诊疗。 参考文献[1] Jemal A Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics.CA Cancer [J] Clin,2011.[2]Mistry K, Cable G. 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目的:总结多发性膀胱癌经尿道电切治疗体会,探讨该类患者进行经尿道电切的可行性和效果。方法:回顾性分析我院2009年1月至2012年12月期间行经尿道电切的38例多发性膀胱癌患者,其中2例还同时合并有膀胱结石(于手术时先行经尿道膀胱镜碎石取石术),患者年龄45-89岁,平均68.9岁,其中男性24例,女性14例。除2例无特殊症状因体检发现膀胱占位外,其他均因血尿就诊发现。所有患者均行泌尿系B超检查,全部男性和部分女性患者测定残余尿,同时全部患者行CT检查以了解肿瘤浸润情况,并通过膀胱镜及病理检查或尿脱落细胞学检查确诊膀胱癌诊断,全部为膀胱肿瘤初发病例,其中2处肿瘤11例,多发27例(其中2例为膀胱满视野),单体肿瘤最大87.5px。采用连续硬脊膜外或腰硬联合麻醉,将局部切至深肌层,肿瘤组织周边用球型电极电凝达2-75px。完成膀胱肿瘤电切后行反复冲洗并吸净切除的肿瘤组织,合并有前列腺增生行前列腺电切。术后留置F20-22号三腔气囊导尿管必要时进行膀胱持续冲洗,根据手术情况手术当日或术后第一天即行膀胱灌注治疗,5-11天后拔除导尿管。自拔管时起行正规膀胱内灌注治疗,采用表柔比星或吡柔比星,并定期复查膀胱镜随访6-60月,术后前两年3个月检查1次膀胱镜,后1年或2年检查1次膀胱镜。结果:手术时间5-55分钟,平均21分钟,无出血、尿失禁、电切综合症等并发症发生,1例膀胱穿孔,其中2例满视野肿瘤患者1-2周内再次行电切镜检查,1例有遗漏肿瘤再次电切。膀胱结石或前列腺增生患者术后排尿困难等症状消失。随诊在2年内膀胱肿瘤复发11例,复发患者再次行经尿道肿瘤电切术,无1例发生后尿道前列腺窝肿瘤复发或种植。结论:膀胱多发性肿瘤患者可施行经尿道电切术,对于膀胱多发性肿瘤实行电切一定要严格把握手术适应症,术前CT检查十分重要,对于浸润及深肌层除患者体质不能承受手术者外,均不应选择经尿道电切。肿瘤必须彻底切除,怀疑有遗漏者应再次电切镜检查。肿瘤切除后可以将周边适当扩大电凝并抽吸干净肿瘤组织,同时可以采用蒸馏水浸泡膀胱以防肿瘤复发或种植转移。对于前列腺增生可以同时行前列腺电切,这对于解除患者排尿困难症状以及以后进行膀胱灌注治疗和膀胱镜检查有一定的积极意义。特别需要强调的是早期灌注治疗对于预防肿瘤复发十分重要。本文系徐鹏程医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
【摘要】目的 :提高睾丸肿瘤的早期诊断及治疗效果。方法 回顾分析 2000年—2012年32例经手术病理证实为原发睾丸肿瘤临床资料。常规行彩超、胸部X线检查 ,少数病人行盆腔、腹部 CT 检查 ,发现肺部转移病灶2例 ,腹膜后转移6例;彩超多呈不均匀的实质性声影 ,诊断为睾丸肿瘤 ,术中得以证实。但对未增大或仅有小结节的睾丸肿瘤 ,仅显示致密回声。32例均手术治疗(行睾丸肿瘤根治切除术或经腹探查切除术) 。精原细胞性肿瘤常规接受局部放疗 ,非生殖细胞肿瘤则接受化疗。结果 32例均行根治性睾丸切除术,行腹膜后淋巴结清扫术 1例 。精原细胞瘤20例,畸胎瘤6例 ,绒毛膜上皮细胞癌1例 ,混合性生殖细胞瘤5例。术后随访3个月~7年,平均6.1年,失访2例。精原细胞瘤 20例 ,其中Ⅰ期15例、Ⅱ期4例,Ⅲ期1例;5年生存率分别为 92.3%(13/15)、50.%(2/4)、Ⅲ期为0.0%;非精原细胞瘤5年生存率Ⅰ期为58.3%(7/12) , Ⅱ期 0.0 %(0/1)。结论:关于睾丸肿瘤的预后不良因素(高危因素),各个肿瘤中心的规定不尽相同 ,根据近来多个国际研究中心达成的共识,认为睾丸肿瘤的预后不良因素包括病理学、临床表现等。加强睾丸肿瘤知识的普及、提高自检能力,怀疑肿瘤时应细致体检及常规阴囊超声检查;不能确诊时及早手术探查是提高早期诊断的基本途径。